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新药研发三定律

2020-05-06 08:55:37

新药第1定律:任何同样机理新药无法与仿制药竞争。新药第二定律:First-in-class与Me-too/better新药竞争中总是胜出,首创新药的马太效应使其在竞争中占据优势。新药第三定律:新药风险守恒定律。

IMS预测2018年全球处方药市场将达到1.3万亿美元,世界在越来越富裕的同时也在走向老年化,这两个因素造就了新药市场的惊人潜力。

但是,新药研发却经受着前所未有的挑战,塔夫茨研究所给出的数据显示,现在发现一个新药的平均成本是惊人的26亿美元。

这是一个迅速变化的世界,传统的新药模式越来越受到巨大挑战。如果看不到未来的趋势,恪守已经淘汰的新药模式,对于新药“三高一长”的特点来说,无疑是刻舟求剑,缘木求鱼。所以,如何发现新药,去分享1.3万亿美元市场成为所有药厂面临的关键问题。

三种新药研发模式

总结起来,新药研发大概有三种模式:首创新药模式,也就是所谓的First-in-class模式;快速跟踪性新药模式,获得的是Me-too、Me-better、Best-in-class类的药物;还有一种Me-only的模式,可以理解为针对临床未满足需求的一种独有的新药模式。

首创新药模式对制药企业而言要求高,多数的立项基于基础科学的进步,该模式竞争力强,但是经验不足实力不济的企业容易被大药厂 Me-too。大药厂之所以争先恐后做首创新药,其根本原因在于首创新药在市场的顶端优势导致的马太效应。但该模式不适合中国公司。

对于快速跟踪性新药模式而言,均是属于针对首创新药的跟踪性新药研究,Me-too、Me-better或者Me-worse其实并没有区别,只是在首创新药的夹缝中艰难寻求生存空间。Best-in-class 是可遇不可求的黑天鹅事件,只有首创新药存在重大缺陷无法满足临床基本需求的时候,实力强的公司才有机会找到。

快速跟踪性新药模式对时效性要求非常强,和首创新药上市相差3年内的Me-too/better有一定机会,但仍面临首创新药马太效应的压制;在首创新药5年后上市的Me-too/better新药基本上没有机会,其销售没有达峰的时候就被首创新药的仿制药终结。中国公司Me-too/better /worse新药多数比首创新药滞后10年以上。

与首创新药相比,很多公司把临床前以及临床数据中有少许的优势就认为是一种Me-better,事实上,这样的Me-better上市以后被淘汰的例子越来越多。当然,如果你真有能力看出首创药物的漏洞,并能找到弥补这些漏洞的优化方式、评价手段和临床开发办法,敢于投入巨资扩大目标机理的临床用途,那么Best-in-class无疑可以是很有效的研发策略。

当然,Me-too也可以是Best-in-class,谁也不能保证第1个就是最 好的。但从研发的角度看,找到临床效果比首创药物更好的跟进药物的难度远超过绝大多数研发企业所能想象。如果首创药物有明显缺陷如半衰期短、剂量太大,原创公司肯定会有跟进药物解决这些问题,而且原创公司最有条件解决这些问题,基本轮不到其他公司。



Me-only的模式是怎么样的呢?Me-only是一种特殊的First-in-class,但是和First-in-class项目有质的不同。普通的First-in-class容易被Me-too,但是Me-only不会被Me-too。 Me-only选择了一个没有竞争的领域来满足临床未满足的需求,该模式需要更多的立项调研工作来确定其Me-only的地位,虽然立项困难,但是由于没有竞争,其后期的市场风险非常小。

实现Me-only有几种途径:一是药物构效关系非常严格,“独此一家,别无分店”。比如用于抑郁症的锂盐,和它最接近的钠盐除了能让你得高血压外没有其它治疗效果,氯吡格雷、噁唑烷酮也属该类;二是优化途径不广为人知。假如你有独 家的动物模型可以筛选活性化合物,那么竞争对手拿到你的首创药物也不知如何继续优化,富马酸二甲酯、吡非尼酮、氯胺酮等很多药物都可以算作这一类;第三个方式是机理未知。现在主流的模式是以靶点为中心,但这个模式有个很大的缺点,就是非常容易被竞争对手跟踪和超越。比较成功的案例是“氯氮平”,大家只知道这个药效果好但不知道为什么好。

百健艾迪的富马酸二甲酯的分子较小,因为不知如何继续优化,所以不容易被Me-too,后续很难有同类的竞争产品出现,算是一个Me-only项目。此产品之前在德国被批准用于抗银屑病,多数药物化学家不认为其可以成为药物,但百健艾迪给予了这款非常小的分子新的生命。2013年,它作为美国多发性硬化症的第三款口服药物获得批准。现在,富马酸二甲酯的作用机制仍未明确,但它的有效性和安全性与其它此类口服或注射治疗药物相比更具竞争力,治疗多发性硬化症比复杂的生物大分子还有效。分析师预测这款药2019年的销售额会超过60亿美元。

吡非尼酮也是一个Me-only项目。它是上个世纪70年代合成的小分子化合物,最初研究发现其具有一定的抗炎作用。1994年被美国索罗门·马戈林申请了合成、抑制纤维化作用等相关专利并以Marnae公司的商标名称Deskar作为试验药品注册。

1995年吡非尼酮被发现可以改善博来霉素和环磷酰胺诱导的仑鼠和小鼠的肺纤维化。随后越来越多的动物试验结果证实了其对于肺、肝、肾等不同组织的纤维化有抑制作用。

2008年10月,吡非尼酮由盐野义制药申请,最 先在日本获批上市,成为第1个在全球获得批准用于治疗特发性肺纤维化的药物。吡非尼酮的结构简单,因为不知如何继续优化,所以很难被Me-too。


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