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药品研发的策略和方法

2020-05-06 09:39:39

新药研究与开发是多学科、高科技、高难度、高投入、长周期、高风险、高回报的风险产业。据统计,在美国上市一种新药平均要花费 5 ~ 8 亿美元,耗时 11 ~ 15 年时间。专利药品可垄断市场,能获取最 大的经济效益。在销售额世界前10 位药品中,辉瑞公司就有 3 个:阿伐他汀、氨氯地平和赛来昔布, 2002 年的销售额达 138 亿美元,仅阿伐他汀 2003 年销售近 90 亿美元。可以说,新药研发是医药产业发展的火车头,新产品是企业的主要利润来源和发展的推动力 , 有利于造就企业形象和品牌,促进企业长期稳定发展。所以,国外大型制药企业都十分重视新药研发,新药研发投入占其销售额的 15 %~ 20% 。

我国 13 亿人口的持续增长及其医疗保健的需要、人口城乡比例变化、人口结构老年化等因素造成了巨大的医药市场需求,国内新药研发近年来虽然取得了较大成绩,但是还存在研发投入较少、基础研究薄弱、起点较低、创新能力较差、重复研制的现象严重等问题。鉴于国内新药研发领域存在的问题和困惑,作者就自己的工作经验谈谈药品研发的策略与方法。 

药品研发是根据疾病流行趋势、临床和市场需求、以及研发机构和制药企业的具体情况而定。一般来说,主要有“仿、跟、改、创”四种策略和方法。

仿——即仿制国内上市的品种 按《药品注册管理办法》(试行),主要包括化药 6 类和中药 9类。 

( 1 )仿制已有国家标准的药品 近几年国内药品销售较好和排序变化快的、国内保护过期或接近过期的品种,包括药典中供不应求的品种。开发此类品种投资较少( 20-30 万元)、周期较短( 2 年以内),市场开发费用较低。比如阿莫西林、阿奇霉素、左氧氟沙星和奥美拉唑等品种制剂。 1999 年,仿制药品在美国占药品销售量的 47.1% ,英国占 48% ,

德国占 27% 。非处方药 (OTC) 在欧洲处方药和非处方药的销售额比例约为 75:25 。我国 OTC 药品销售额从 1990 年的 19.1 亿元和 1996 年的 99.32 亿元增长到 2000 年的 200 亿元,预计 2005 年可达到 600 亿元。已有国家标准药品的仿制申报,从 2001 年的 300 多个猛增到 2003 年的 4000 多个品种,仅注射液和冻干粉针就有 2000 多个。竞争将更加剧烈,因此不能盲目跟随。

( 2 )替代进口品种 主要是进口药品,没有国产化的品种;我国抗肿瘤药已进口 30 多种,进口金额逾亿元;全身用激素和感觉器官药物进口金额占用药金额的比重高达 50-60% 。多数没有原料合法来源,需要同时仿制原料药,属化学药品 3+6 类;如亚胺培南。



跟——跟踪国内外已上市的药品或验方制剂 包括化药 3 类,化药 3+6 类,中药 6 类; 

( 1 )跟踪仿制国外上市新药 国外研发一个新药耗资数亿美元,周期长(约十年)、研究工作细致,在国内目前投资周期和强度还难以做到。所以跟踪仿制国外上市新药(在国内没有知识产权问题)和国内外保护过期的品种比较现实,如帕珠沙星、巴氨西林、比阿培南等。国外专利过期的通用名药物或者非处方药数量庞大,疗效稳定且安全性好。视其专利或行政保护情况进行仿制,先供应国内市场,待其专利保护权丧失时,还可以出口。通用名药物在处方药品中的销售额比例由 1994 年的 10% 增加到 2000 年 20-25% ,大大高于整个制药工业的平均增长速度。一个新药作为处方药的平均寿命 8年,成为非处方药后平均寿命 34 年。世界 OTC 药品市场从 1993 的 325 亿美元增加到 1998 年的 571 亿美元和 2000年 650 亿美元,平均年增长幅度为 14% ,高于处方药增长速度。

( 2 )国内外上市,专利保护期、新药保护期、监测期即将到期的品种。

( 3 )跟祖国医学 通过优选中药传统古方、民间单方、验方和少数民族药,开发剂量小、服用方便、疗效高的现代剂型等,或者从中药中提取分离和筛选有效成分。中药产品具有 OTC 药物的重要特征,可作为 OTC 市场的一个重要组成部分。 

改——对已上市的药品进行结构、剂型的改变或改变适应症和功能主治 ,包括化药 2 , 4 , 5 类,中药 7, 8类; 

改变上市药物的剂型——化药 5 类、中药 8类、生物 14 类,应用特殊技术的新制剂还可获 3 年监测期;

改上市盐类药物的酸根、碱基——化药 4 类,如阿奇霉素; 

改上市药物的给药途径——化药 5 类、中药 7 类、生物 12 类,如喷昔洛韦; 

改上市药物的规格剂量——补充申请 4 ,头孢哌酮 1g→3g ;

改适应症或者功能主治——补充申请 3 ; 

国外一个原料药一般有 8-10 个制剂,我国只有 2-3 种。我国生产原料药 1400 多种,总产量居世界第二位,制剂 70 多种,共 3500 多个品种规格。而美国制剂品种规格 15 万个(为我国的 43 倍),德国 6 万多个(为我国的 17 倍)。抗病毒药品种较少,所以制剂开发比较深入,如利巴韦林和阿昔洛韦分别有 14 种和 11 种制剂。应用新技术、新辅料、新工艺,将现有药物的传统剂型 ( 片剂、注射剂、胶囊剂等 ) 发展成缓释控释制剂 ( 缓释胶囊 , 缓释骨架片 , 渗透泵片, 控释微丸 , 控释散剂 , 透皮控释剂 ) 和靶向制剂 ( 脂质体 , 微球制剂 , 毫微囊制剂 , 单抗生物导弹,受体靶向药物 ) 等,是新药研发尤其是国内新药的主要途径和来源,如复方丹参片改滴丸、喷昔洛韦改注射剂等。头孢菌素和喹诺酮类是浓度依赖型抗感染药,不宜做成缓控释制剂;水针改冻干粉针和输液太多,增加了费用、配伍问题和安全隐患。 

创——新结构、新途径、新复方等 

( 1 )原创 —— 化学合成的新结构或者天然提纯的有效成分:新化学实体、新分子物体、新活性物质。研发具有自主知识产权的创新药,合成药如本芴醇、双环醇等,提纯的有效成分如紫杉醇、人参三醇二琥酯钠等。

( 2 )仿创 ——Me-too , Me-better ;包括改进的化学实体如多西他赛;软药(活性代谢物),如地氯雷他定;手性药物,如埃索美拉唑、左旋沙丁胺醇。

( 3 )中药有效部位 —— 中药 5 类,如三七总皂甙。 

( 4 )新复方制剂 —— 化药 1.5 类,设计合理的处方配伍,研制西药或者中西药的复方,以降低单一药品副作用,提高疗效,延长新药的市场寿命,并充分满足不同病人在不同情况下的不同需求,如 Trivizir (阿巴卡韦 + 拉米夫定 + 齐多夫定),抗高血压药+调血脂药。新复方制剂的投资周期和强度比较大,要有充分准备。为了追求品种差异化,盲目研发复方抗生素,如头孢曲松 / 他唑巴坦,二者药代动力学不匹配,增加耐药机会等,或者简单的组合包装,没有相互作用的研究依据,则不可取。

总之,研发机构和制药企业既要从疾病防治和市场的角度考虑、从科技进步的角度考虑,也从要企业的规模、发展战略、产品特色、生产条件、销售模式等方面综合考虑进行药物研发,开发出临床价值比较大、市场前景比较好的品种.


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